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AAS合成的发展与种类

发布时间:2017-10-06

AAS合成的发展与种类


为了能够合成对治疗有效果的产物,化学家需要解决使用天然类固醇治疗所存在的种种问题。例如,如何通过口服给药就是一个问题,像最基本的类固醇睾酮、诺龙和双氢睾酮通过口服方式给药都是没有效果的。在进入循环系统之前,肝能够迅速的将它们分解,所以为了能够制成药片或是胶囊,将它们的形式进行一定的转变是必要的。除此之外,天然的类固醇在体内的半衰期非常短,所以通过注射给药时,如果想要在血液中使浓度达到一个稳定的水平,那么就需要极其高的注射频率和剂量。因此,延长类固醇的活性是化学家们合成AAS的主要目标。血液中积累过量的雄性激素导致的问题也是科学家极其关注的,因为这会使病人在治疗过程中很不舒服。


甲基类化合物和口服给药


Testosterone:睾酮


化学家们后来发现将类固醇第17个α位的氢原子用碳原子取代(这个过程称为烷化)后的结构,能明显抵抗肝的分解,取代的碳通常是以甲基的(CH3)方式存在的,但有时也使用乙基取代。这种取代产生的类固醇通常称为C-17α烷基化口服类固醇,口服类固醇的取代基通常只是甲基和乙基。代谢不能消去烷基,因而能够阻止类固醇被还原成非活性的17酮形式。不久之前,制药公司充分利用这个特点(以及其它特点)生产了一系列包括甲基睾酮、大力补、康力龙○R、康复龙50○R,氟甲睾酮○R、诺乙雄龙、乙基雄烯醇、氧雄龙在内的高效口服类固醇。这些化合物的一大缺点是对肝会造成很大的负担,有时甚至会有实质性的损伤。


因为甲基不会被除去,所以它调节了类固醇在体内的作用。例如甲基睾酮,它不仅仅成为了可以口服的睾酮,甲基的添加也很大程度的改变了这种类固醇的活性。一个我们可以看见的改变是这种类固醇增加了雌性激素副作用的可能性,尽管实际上它降低了荷尔蒙与芳香化酶作用的能力。显然,类固醇经过C17α烷基化,芳香化后(有可能的话)产生了一种更具活性的雌性激素(尤其是17α-甲基雌二醇或17α-乙基雌二醇)。这些雌性激素比雌二醇具有更高的生物活性,因为它们的半衰期更长,与血浆蛋白结合的能力更弱。在某些情况下,C17α烷基化后也会提高类固醇与雌性激素受体或是孕酮受体的结合性。美雄酮和诺乙雄龙分别是宝丹酮和诺龙的烷基化形式,它们对雌性激素性质的提高也是很显著的。大力补显然比宝丹酮更具有雌性激素的性质,然而宝丹酮没有被发现具有强烈的副作用。同样的,诺乙雄龙和葵酸诺龙比较也是相似的结果,葵酸诺龙比较温和。


Methyltestosterone:甲基睾酮


C17α烷基化另一项特征为降低类固醇与雄性激素受体的亲和性,就像在大力补和康力龙这些受欢迎的药物中所发现的相对弱的亲和性一样。然而由于它们具有更长的半衰期和处于未结合态,因此它们在合成代谢和雄性激素方面都很强效。这也就解释了为什么大力补和康力龙与注射类的睾酮和诺龙相比每周所需剂量明显较少,前者每周通常需要140mg就能引起显著的生长效果,而后者需要达到300-400mg才能达到同等水平的效果。


非烷基化口服试剂


为了解决上文提及的由C17α烷基化化合物导致的肝中毒问题,研究出了一些其它化学取代基团(像口服美替诺龙○R,美睾酮○R,口服十一酸睾酮○R,奎勃龙)的口服试剂。口服美替诺龙○R和美睾酮○R在一端(甲基端)进行烷基化后,也具有减缓酮类固醇还原的特性。口服十一酸睾酮○R的取代基团是C17β羧酸酯,不过,这种油溶性类固醇是通过封存在胶囊中来进行口服的。它通过提升类固醇在肠道淋巴导管中的吸收,来绕过本来首先需要通过的肝脏。除C1甲基化外,口服美替诺龙也利用C17β羧酸酯(乙酸)来进一步抵制被还原成非活性形式(它没有通过淋巴系统的吸收)。奎勃龙通过在C17上连接β烯醇醚基来保护类固醇,醚基断裂释放类固醇底物(在这个例子中是勃地酮)的过程非常类似于酯化反应。虽然以上这些类型的化合物对肝的作用压力有所减缓,但与C17烷基化口服试剂相比它们也更容易被分解,最终每毫克的有效活性毫克量也更低。


脂类和注射性化合物


你可能会发现注射型类固醇具有更长的化学名称,像环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮等,而不仅仅是睾酮。上述的环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮都是与羧酸还有睾酮分子的C17β羟基作用形成的脂类,它们增加了类固醇制剂的活性寿命。这种取代会降低类固醇的水溶性且增加它们的油溶性。一旦注射了酯化过的化合物,它就会在肌肉组织中形成一个沉积物,从那里慢慢进入循环系统。通常脂链的长度越长,油溶性越高,注射后全部释放花费的时间也就越长。一旦进入血液循环中,酶将迅速发生催化除去它的脂链,成为母体荷尔蒙来发挥它的活性(以酯类形式存在的荷尔蒙是惰性的)。


现在药物使用的酯类的数目有很多,这就使得可以提供不同的释放时间。像奎酸酯可以将活性的母体药物在血液中的时间延长三到四个周,而乙酸酯和丙酸酯只能延长几天。同水溶性的睾酮(直接的)相比,使用酯类类固醇可以不用频繁注射,对病人来说也更舒服。我们必须牢记的是计算剂量时,酯类类固醇需换算成测定的类固醇的量,因为100mg的庚酸睾酮比直接的100mg睾酮悬浊液包含荷尔蒙基质的量更少(这个案例中100mg庚酸睾酮相当于72mg睾酮)。在某些情况下,酯基大约相当于类固醇总重的40%或是更多,但典型的测量范围是在15%-35%。下表列出了几种流行的类固醇化合物相当于自由基质的有效质量。


同样必须注意的是酯基没有从任何方面改变母体类固醇的活性。它们只是减缓了它的释放。经常听到有人谈论各种酯类荷尔蒙的性质,好像他们可以通过脂基改变类固醇的有效性似的。这简直就是胡说八道。庚酸酯类不比环戊丙酸酯类和混合睾酮(一些不可思议类型的睾酮的混合物)效力更强(大概它每次注射释放的睾酮的量多一点,但并不足以引起注意)。个人认为,当有更便宜的250mg的庚酸酯类的注射剂时买混合睾酮是不明智的选择。对你肌肉细胞发挥作用的都是睾酮,最终的结果是没有区别的。导致报道中各种肌肉增长水平、雄性激素副作用以及水分滞留量不同等等的原因,都只是时间的问题而已。快速释放睾酮的酯类会使雌性激素积累得更快,仅仅是因为从循环开始血液中游离的睾酮的量更多而已。同样的,我们说苯丙酸诺龙○R相较于葵酸诺龙○R对女性来说是一种温和的诺龙试剂,也是因为快速发挥作用的药物更容易控制血液中药物的水平。假设女性的男性化症状变得明显,那么一旦停止用药后荷尔蒙水平也会迅速下降。因此不应该被苯丙酸诺龙在人体内的作用方式与葵酸诺龙○R不同这种说法迷惑。



还需要注意的是酯类类固醇通常会在循环中水解,一些是在类固醇第一次与血液接触的注射位点水解掉。这将会导致药物注射处肌肉中的类固醇和脂质的浓度都会稍微的高一些。好处是,由于周围的细胞能够接触更多的荷尔蒙,这等同于这块肌肉能更好的生长。许多健美者寻求在特定的位置注射,比如在三角肌、肱二头肌、肱三头肌注射来实现局部的肌肉增大,他们相信直接注入到这些肌肉中能够实现更好的生长。但这样做的弊端是一旦成为游离态,酯类本身可能会刺激注射位点处的组织。在某些情况下,脂质极具侵蚀性,它的存在使肌肉组织本身变得肿胀和疼痛,由于身体对抗外来入侵物,使用者甚至会发低烧(通常这种症状出现在注射后的24-72小时)。这种影响在使用短链酯基类像丙酸酯和乙酸酯时更常见。这实际上让混合睾酮(含有丙酸睾酮)这种受欢迎的类固醇成为一些使用者的禁区,因为经证明他们使用这种药物会有太多的不适感。长链酯基类像葵酸酯和环戊丙酸酯通常更不容易刺激注射位点,因此更受敏感人群的喜爱。


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